Nattokinase e Statine: Il Confronto che Sorprende

Per decenni abbiamo imparato a guardare il rischio cardiovascolare attraverso alcuni numeri: colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi.

Sono informazioni importanti, ma hanno un limite evidente: descrivono ciò che circola nel sangue, non necessariamente ciò che sta succedendo dentro la parete dell’arteria.

Nel 2017 un piccolo studio randomizzato fece qualcosa di particolarmente interessante. Invece di limitarsi a confrontare gli esami del sangue, mise faccia a faccia nattokinase e il simvastatina (farmaco appartenente alla famiglia delle statine) e osservò direttamente, tramite ecografia, come cambiavano le placche carotidee dopo 26 settimane.

La nattokinase è un enzima prodotto durante la fermentazione del natto, un alimento tradizionale giapponese ottenuto dalla soia fermentata con Bacillus subtilis natto.
Il suo interesse cardiovascolare nasce soprattutto dalla sua attività fibrinolitica: interviene cioè sui meccanismi attraverso cui l’organismo degrada la fibrina, la rete proteica che dà struttura ai coaguli.

Ed è proprio questo a rendere sorprendente quel studio pubblicato nel 2017.

Il risultato merita attenzione:

Nattokinase: −36,6% della superficie della placca.

Simvastatina: −11,5%.

La sorpresa arriva subito dopo: la simvastatina abbassò LDL, colesterolo totale e trigliceridi più della nattokinase. Eppure fu la nattokinase a produrre la maggiore riduzione ecografica della placca nel periodo studiato.

👉 Il parametro che migliorava di più nel sangue NON era quello associato alla maggiore regressione della placca.

Ed è qui che l’argomento diventa molto più interessante.

🔬 Cosa videro realmente nelle arterie

Lo studio arruolò 82 persone con iperlipidemia e aterosclerosi carotidea. I partecipanti furono assegnati a 6.000 FU di nattokinase al giorno oppure 20 mg di simvastatina, per un totale di 26 settimane; 76 completarono lo studio.

Nel gruppo nattokinase, la superficie media della placca passò da circa:

0,25 cm² → 0,16 cm²

Anche lo spessore intima-media della carotide comune, il cosiddetto CCA-IMT, scese:

1,13 mm → 1,01 mm.

Non erano quindi soltanto migliorati alcuni valori metabolici.
👉 Era cambiata una struttura anatomica visibile all’ecografia.

🧱 L’errore è immaginare la placca come grasso attaccato a un tubo

Quando sentiamo parlare di arterie “intasate”, è facile immaginare qualcosa di simile allo scarico di una cucina: grasso che si deposita sulle pareti fino a chiudere il passaggio.

Lo facevo pure io.   :)
Ma l’aterosclerosi è molto più complessa.

Una placca è un tessuto biologicamente attivo che contiene una combinazione variabile di lipidi, cellule immunitarie, cellule muscolari lisce, tessuto fibroso, calcio, detriti cellulari e componenti trombotiche.

Questo significa che la sua evoluzione non dipende esclusivamente dalla quantità di colesterolo presente nel sangue.
Dipende anche da ciò che accade all’endotelio, dall’infiammazione locale, dalla pressione meccanica sulla parete, dall’attività immunitaria e dall’equilibrio tra coagulazione e fibrinolisi.

In altre parole:

👉 l’LDL è una parte dell’ambiente che favorisce l’aterosclerosi; la placca è il risultato biologico di molti processi che convergono nello stesso punto.

🩸 Qui entra in scena una proteina di cui si parla molto meno: la fibrina

Se ti tagli un dito, il corpo deve impedire che tu continui a sanguinare. Una delle sostanze fondamentali utilizzate per costruire il coagulo è la fibrina, una rete proteica che intrappola cellule del sangue e stabilizza il tappo emostatico.

Ma un organismo efficiente non deve soltanto costruire coaguli.
Deve anche sapere quando smontarli.

Per questo esiste la fibrinolisi: il sistema che degrada la fibrina quando la struttura non serve più.

Il protagonista centrale è la plasmina, un enzima derivato dal plasminogeno. La plasmina taglia la rete di fibrina e contribuisce quindi alla rimozione del coagulo.

È un equilibrio finissimo:

coagulazione → costruire

fibrinolisi → smontare

Se uno dei due sistemi domina eccessivamente, nasce un problema.

🧬 Nattokinase: non è semplicemente un altro integratore per il colesterolo

La nattokinase è un enzima prodotto durante la fermentazione del natto, il tradizionale alimento giapponese ottenuto fermentando la soia con Bacillus subtilis.

La sua caratteristica più interessante è possedere attività fibrinolitica.

👉 Questo cambia completamente il modo di interpretare il confronto con una statina.
La simvastatina agisce principalmente sul metabolismo del colesterolo; la nattokinase interviene invece su un sistema strettamente collegato a fibrina, trombosi e fibrinolisi.

Stanno intervenendo su porte diverse dello stesso edificio.

🛑 PAI-1: il freno della fibrinolisi

Per capire uno dei meccanismi più interessanti della nattokinase bisogna conoscere PAI-1, acronimo di Plasminogen Activator Inhibitor-1.

Il nome sembra complicato, il concetto non lo è.

Per produrre plasmina, il corpo deve trasformare il plasminogeno attraverso attivatori come tPA. PAI-1 blocca questi attivatori e riduce quindi la capacità del sistema di generare plasmina e degradare fibrina.

La sequenza semplificata è questa:

Plasminogeno
↓
tPA
↓
Plasmina
↓
Degradazione della fibrina

PAI-1 mette un freno a questo processo.

Uno studio biochimico pubblicato sul Journal of Biological Chemistry ha mostrato che la nattokinase — indicata nello studio come subtilisin NAT — può clivare e inattivare PAI-1. 

👉 Non agisce quindi soltanto sulla fibrina: può interferire con uno dei freni che limitano la fibrinolisi.

💊 Statina e nattokinase: due strategie biologiche molto diverse

La simvastatina inibisce la HMG-CoA reduttasi, riducendo la sintesi epatica di colesterolo. Il fegato aumenta quindi l’espressione dei recettori LDL e rimuove più LDL dalla circolazione.

Il risultato principale è prevedibile: meno LDL nel sangue.

La nattokinase non nasce invece come inibitore della produzione di colesterolo. Il suo profilo biologico comprende soprattutto attività fibrinolitica e antitrombotica, con effetti osservati anche sui lipidi in alcuni studi clinici.

Questo rende molto più comprensibile il risultato apparentemente strano del trial del 2017: la simvastatina abbassò maggiormente LDL, trigliceridi e colesterolo totale; la nattokinase ridusse maggiormente la placca carotidea nel periodo osservato.

Non dimostra che abbassare LDL sia inutile.
Dimostra che abbassare LDL e modificare una placca non sono sinonimi perfetti.

🧩 Il rischio cardiovascolare è un sistema, non un numero

Considerare soltanto LDL significa osservare una parte importante del problema attraverso una finestra molto stretta.

L’aterosclerosi nasce dall’interazione di diversi livelli:

• ApoB e LDL: trasporto e ingresso di particelle aterogene nella parete;

• endotelio: regola permeabilità, vasodilatazione e adesione cellulare;

• pressione arteriosa: aumenta lo stress meccanico sulla parete;

• metabolismo glucidico: influenza stress ossidativo e funzione vascolare;

• infiammazione: modifica il comportamento delle cellule all’interno della placca;

• coagulazione: determina quanto facilmente si forma un trombo;

• fibrinolisi: determina quanto efficacemente quel materiale viene degradato.

La placca emerge dall’interazione di questi processi nel corso degli anni.

👉 Non esiste un unico interruttore dell’aterosclerosi.

📊 Poi compare un dettaglio impossibile da ignorare: la dose

Nel Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study, 265 persone senza malattia cardiovascolare clinicamente evidente furono randomizzate a placebo oppure 2.000 FU di nattokinase al giorno.
Vennero seguite per una mediana di circa tre anni, con ecografie carotidee ripetute.

Risultato: nessuna differenza significativa nella progressione del CIMT, nella rigidità carotidea, nella pressione o negli altri biomarcatori studiati.

A prima vista sembra la smentita perfetta.

Ma il trial del 2017 che aveva osservato una regressione marcata della placca utilizzava:

6.000 FU al giorno.

Tre volte tanto.
E la storia non finisce qui.

Nel 2022 è stata pubblicata un’analisi clinica su 1.062 persone, età media 67,5 anni, che avevano utilizzato nattokinase per 12 mesi. La dose principale era molto più elevata:

10.800 FU al giorno.

Nei 683 partecipanti con aterosclerosi valutata ecograficamente, il CCA-IMT medio passò da:

1,33 mm → 1,04 mm

mentre la superficie media della placca passò da:

24,9 mm² → 15,94 mm².

Una riduzione media riportata di circa 36% della superficie della placca.

Nello stesso lavoro, 3.600 FU al giorno non produssero modificazioni significative dei lipidi, del CCA-IMT o della dimensione della placca.

🔢 Quattro dosi, quattro informazioni molto diverse